朱苏雨，溝脇　尚志，平岡　眞寛

 【摘要】 目的 比较分析日本京都大学医院对局限性前列腺癌实施治疗的三个外放疗计划规范。方法 从放疗计划数据库中调取5例局限性前列腺癌的定位CT影像资料，分别按先前的三维适性计划规范（old 3DCRT）、动态弧三维适形计划规范(new 3DCRT)和调强放疗计划规范（IMRT）做计划，根据剂量体积直方图比较各计划规范剂量分布的差异。结果 临床靶区（CTV=前列腺）的剂量覆盖在三个计划规范中都基本相似并达到理想的剂量分布，但对于计划靶区（PTV）,接受95%处方剂量的最小百分体积（V95）、95%体积接受的最小百分处方剂量(D95)和适形指数值在IMRT分别为99%、97%和0.88；在new 3DCRT为93.9%、94.5%和0.76；在old 3DCRT为59.6%、82.9%和0.6。在IMRT计划中PTV的剂量不均整值较new 3DCRT计划中的高；直肠壁接受大于40Gy剂量在IMRT和new 3DCRT中差异不大，在old 3DCRT中最低。结论 局限性前列腺癌动态弧三维适形放疗计划可以实现和调强放疗计划相比拟的靶区覆盖及对直肠壁的保护，尽管调强放疗计划可以达到更适形的靶区剂量分布，但代价是更高的剂量不均整。先前的三维适形计划规范达不到目前PTV靶区的充分覆盖。

 【关键词】调强放疗；动态弧三维适形放疗；前列腺癌；放射治疗计划

Comparison of three radiotherapy treatment planning protocols of definitive external-beam radiation for localized prostate cancer at Kyoto University

SuYu Zhu, Takashi Mizowaki, Masahiro Hiraoka

Abstract  Objective  Three radiotherapy treatment planning (RTTP) protocols for definitive external-beam radiation for localized prostate cancer designed and clinically applied at Kyoto University were compared. Methods Treatment plans were created according to three different RTTP protocols [old three-dimensional conformal radiotherapy (old 3DCRT), new 3DCRT and intensity-modulated radiotherapy (IMRT) protocol] on CT data sets of five patients with localized prostate cancer. The dynamic-arc conformal technique was used in the 3DCRT protocols. Differences in dose distribution were evaluated and compared based on dose-volume histogram (DVH) analyses. Results  The coverage of the clinical target volume (= prostate alone) was comparable among the three RTTP protocols. However, the averaged V95, D95, and conformity index of the planning target volume (PTV) were 99%, 97% and 0.88 for the IMRT; 93.9%, 94.5% and 0.76 for the new 3DCRT; and 59.6%, 82.9%, and 0.6 for the old 3D-CRT protocol, respectively. Inhomogeneity in doses to the PTV was larger in the IMRT protocol than in the new 3DCRT protocol. Doses to both the rectal and bladder wall were almost comparable between the new 3DCRT and IMRT protocol, but lower in the old 3DCRT protocol due to the lowest prescription dose and incomplete dose coverage of the PTV. Conclusion  The dynamic-arc 3DCRT and IMRT protocols were generally comparable in terms of both the PTV coverage and the normal tissue sparing in definitive external-beam radiotherapy for localized prostate cancer, although the IMRT protocol achieved most conformal dose distribution to the PTV in return for larger but acceptable dose inhomogeneity. The old 3DCRT protocol could not achieve the goals for the PTV set in the new 3DCRT and IMRT protocols.

 Key words: intensity-modulated radiotherapy, dynamic-arc conformal radiotherapy, prostate cancer, radiotherapy treatment planning

 

 尽管在欧美国家外放疗已被广泛用作早期局限前列腺癌的根治性治疗手段，但在日本，长期以来，外科手术仍然是这种疾病的主要治疗方式。随着系列研究报道放射治疗能取得和外科手术相似的效果［1，2］，接受放射治疗的前列腺癌患者才逐步增多。日本京都大学于1997年对早期局限前列腺癌（T1-2N0M0）实施三维适形放射治疗（old 3DCRT），当时的处方剂量为70Gy, 且没有定义计划靶区（PTV）, 而是在临床靶区（CTV）的周边直接用多叶光栅（MLC）定义相对较小的边径，当时最关注的是减少直肠的照射剂量和体积而忽视了靶区覆盖的充分性。随着经验的积累，明确定义了PTV的边径，并逐步完善和建立了动态弧三维适形（new 3DCRT）和适形调强放疗（IMRT）计划规范，并将处方剂量提升至74Gy。以下对三个放疗计划规范作一系统的描述，并在在已实施治疗的数据库中随意挑选5例患者，通过对剂量分布和剂量体积直方图（DVH）的分析，分别对三个计划规范的靶区覆盖和正常组织受量进行对比分析。

材料与方法

1. 临床资料

 从京都大学医院放疗科已实施IMRT的临床数据库中随机选取5例放疗计划CT扫描的数据资料（详见表1）。

表1 病例基本资料

分期 (UICC 2002)
T1c	n=3
T2b	n=1
T2c	n=1
前列腺 (CTV) 体积 (ml)	中位： 29.2 (24 – 62.5)
直肠壁体积 (ml)	中位： 41.9 (35.9 – 55.7)
PTV体积 (ml)	中位： 91.5 (73.3 – 155.5)

2. CT模拟扫描和结构勾画

 所有CT扫描是通过CT模拟机（CTS-20; Shimadzu, Kyoto, Japan）以5mm层厚连续从髂嵴至坐骨节结下8cm扫描获得；病人在扫描前1到1.5小时排尿和排便；扫描后靶区和重要器官结构的勾画及计划设计和计算是在Eclipse-Helios三维治疗计划系统（Ver.7.1.35; Varian Medical System, Palo Alto, CA, USA）上实施。

 前列腺、直肠外轮廓、膀胱外轮廓、双侧股骨头、小肠、大肠被逐层勾画，CTV定义为前列腺，并参照MRI和/或逆行尿道造影片进行勾画；PTV边径定义为：前列腺与直肠交界处6mm, 头侧10mm, 其余方向为9mm；直肠壁通过三维治疗计划系统的“挖壁（wall-extraction）”功能从直肠外轮廓中建立，定义为精囊腺最顶端上10mm至前列腺最底端（apex）之下10mm的直肠，厚度为4mm; 膀胱壁也从膀胱的外轮廓通过同样的方式获得，层厚为4mm。所有放疗计划均按各自不同的计划规范进行设计，选用射线能量为Clinac 2100C或2300C/D(Varian Medical System)的15-MV光子线，剂量采用笔形束卷积法计算，体积矩阵精度为2.5*2.5mm,采用Modified Batho对组织密度不均整性进行剂量校正。

3. 三个计划规范的描述

3.1 old 3DCRT规范

 Old 3DCRT规范包括46Gy/23次前后、左右盒式照射和24Gy/12次动态适形弧照射，PTV没有被特别定义，在盒式野照射时，从射野方向观（beams eye view,BEV）直接设计MLC至CTV的距离，在上下方向为12mm,其余方向为7mm;假如部分直肠后壁被包括在双侧水平野内时，则人为调整MLC位置使得直肠后壁受到遮蔽保护；在后程动态适形弧照射阶段，选择36º至136º和226º至326º两个100º的适形弧（仰卧位，如为附卧位，则选择46º至146º和216º至316º）,每隔2º，MLC自动改变位置，共面从不同方位上对CTV适形照射，设置MLC侧位边径为7mm,上下方向各为12mm，这种技术使得随机架的旋转，MLC位置不断适形性变化，从而达到动态适形连续照射的目的［3］，处方剂量为CTV中心点70Gy/35分割。

3.2        new 3DCRT规范

 在new 3DCRT规范中，在CTV的基础上，PTV被明确定义，采用如old 3DCRT中同样动态适形弧照射技术，不同的是MLC旋绕PTV不断适形性变化位置（而不是绕CTV）, 且MLC至PTV的距离在上下方向各为7mm, 在侧位方向为3mm; 处方剂量为CTV中心74Gy；病人处仰卧位，不附任何固定装置。

3.3        IMRT规范

 在IMRT计划规范中，患者处俯卧位，面部垫真空枕，腿和足辅以软托支架（Vac-Lok System; Med-Tec），从中腰部至大腿上1/3处采用热塑网罩固定（Hip Fix System; Med-Tec, Orange City, IA, USA）。选择5野照射，角度安排分别为：后野（0º）、右侧后斜野（75º）、右侧前斜野（135º）、左侧前斜野（225º）、和左侧后斜野（285º）。通过Helios System (Varian Medical System)进行逆向计划设计和优化，直到下列计划目标参数被满足：对于PTV, 95%体积的最小百分处方剂量（D95）通常需达到95%（至少>90%）；最大剂量（Dmax.）≤110%; 90%处方剂量覆盖的百分PTV体积（V90）应≥98%；平均剂量（Dmean）通常为102%左右；对于直肠壁，接受大于处方剂量的体积应小于1%，≥70Gy的体积应<25%，≥60Gy的体积应<35%，≥40Gy的体积应<60%；对于股骨头，Dmax.<60Gy; 对于小肠，≥60Gy的体积应<0.5ml; 对于大肠，≥65Gy的体积应<0.5ml。除了以上硬指标须得到满足外，下列软指标也用于最终计划的评估中：① 直肠前壁通常位于90-100%处方剂量线之间（95%等剂量线通常沿直肠前壁弧线分布）。② 在PTV之外无剂量热点出现。③ 50%等剂量线通常不超过直肠后壁。

4. 计划比较和评估的方法

5例俯卧位实施了IMRT的前列腺癌患者的模拟CT扫描影像资料被选作研究对象，严格按照各自计划规范的要求分别创建old 3DCRT、new 3DCRT和IMRT计划，根据对DVH的分析，比较三种计划规范中靶区（CTV和PTV）和危及器官（直肠和膀胱壁）的剂量分布差异。PTV的剂量不均整性指数定义为：Dose Inhomogeneiy = (D5-D95)/Dmean ［4］; PTV的剂量覆盖适形指数定义为PTV中接受95%处方剂量体积分数与接受95%处方剂量PTV体积和人体接受95%处方剂量体积比的乘积，用等式表示为：Conformity Index (CI)= VPTV95%/VPTV * VPTV95%/Vt［5］,该适形指数计算方式兼顾考虑到了接受95%处方剂量的正常组织和接受小于95%处方剂量的PTV的体积因素。

结果

1. 靶区覆盖

图1a显示了三种计划中CTV的平均DVH分布，表2总结了CTV剂量覆盖的指标参数值，尽管IMRT计划中平均剂量略有提高，但三种计划规范中CTV的剂量覆盖都达到近似满意的分布。

 

图1a. IMRT, new 3DCRT和old 3DCRT中CTV的平均DVH分布

表 2. CTV的计划指标值

	IMRT (平均值 ± SD)	New 3DCRT (平均值 ± SD)	Old 3DCRT (平均值 ± SD)
V95 (%)	100 ± 0	100 ± 0	99.9 ± 0.1
D95 (%)	100 ± 0.9	98.4 ± 0.7	97.6 ± 0.6
Dmin. (%)	98.1 ± 1.2	97 ± 0.6	95.3 ± 1.1
Dmax. (%)	108.3 ± 1.8	102.6 ± 0.4	101.2 ± 0.5
Dmean (%)	103.7 ± 0.7	100.7 ± 0.7	99.6 ± 0.3

SD: 标准差；V95: 接受95%处方剂量的最小百分体积；D95:95%靶体积接受的最小百分处方剂量；Dmin.: 靶区内最小百分处方剂量；Dmax.: 靶区内最大百分处方剂量；Dmean: 靶区内平均百分处方剂量；Old 3DCRT: 46 Gy 盒式适形野 + 24 Gy 动态适形弧三维适形计划； New 3DCRT: 74 Gy 动态适形弧三维适形计划；IMRT: 74Gy调强放疗计划。

 

图1b显示了三种计划中PTV的平均DVH分布，很明显，old 3DCRT计划中PTV覆盖比其它两个计划差；表3总结了三个计划中PTV的计划指标参数值，在old 3DCRT中，接受95%处方剂量的PTV不足60%；仅有83%处方剂量覆盖了95%PTV; 剂量不均整性比其它二个计划高了近二倍多，且剂量适形性最差（平均CI值=0.6）。对于new 3DCRT和IMRT，V95和D95值都接近和超过95%，都被认为是一个较理想的剂量覆盖，尽管IMRT计划中该二项值更高，但其剂量均整性稍逊。另外，可以看出剂量适形性分布在IMRT中最好（CI=0.88）。

图1b. IMRT, new 3DCRT和old 3DCRT中PTV的平均DVH分布

表 3. PTV的计划指标值

	IMRT (平均值± SD)	New 3DCRT (平均值 ± SD)	Old 3DCRT (平均值 ± SD)
V95 (%)	99 ± 0.5	93.9 ± 0.9	59.6 ± 6.8
D95 (%)	97 ± 0.5	94.5 ± 0.3	82.9 ± 1.5
Dmin. (%)	87.7 ± 4.8	87.5 ± 0.7	60 ± 3.3
Dmax (%)	108.5 ± 1.8	102.6 ± 0.4	101.3 ± 0.5
Dose inhomogeneity (%)	8.8 ± 1	7.2 ± 0.7	18.2 ± 1.6
Dmean (%)	102.3 ± 0.7	99.5 ± 0.3	94.9 ± 1
Conformity index	0.88 (0.87-0.89)	0.76 (0.72-0.78)	0.60 (0.52-0.65)

Dose inhomogeneity（剂量不均整值）= (D5-D95)/Dmean*100; Conformity index（适形指数）=VPTV95% / VPTV * VPTV95% / Vt .

2. 危及器官接受剂量

 图2a和b分别显示了三个计划规范中直肠壁和膀胱壁的平均DVH。表4和表5也分别统计了计划规范中直肠和膀胱壁接受25、40、60、70Gy的百分体积。由于总的处方剂量低和PTV剂量覆盖差，old 3DCRT计划中直肠和膀胱壁接受不同层次剂量的百分体积都较其它两个计划中的小。IMRT计划中接受大于25Gy的直肠体积明显大于new 3DCRT计划，但接受高于40Gy以上的直肠壁体积差别却很小（1%至3%）。IMRT计划中接受各层次剂量的膀胱体积都比new 3DCRT中的低。

图2a. IMRT, new 3DCRT和old 3DCRT中直肠壁的平均DVH分布

图2b. IMRT, new 3DCRT和old 3DCRT中膀胱壁的平均DVH分布

 

表4. IMRT, new 3DCRT和old 3DCRT计划中直肠壁接受各剂量水平的百分体积

剂量 (Gy)	IMRT (平均值 ± SD)	New 3D-CRT (平均值 ± SD)	Old 3D-CRT (平均值 ± SD)
25	83.1 ± 11.7	61.8 ± 9.3	50.2 ± 23.2
40	46.9 ± 10.7	42.5 ± 5.7	31.9 ± 15.5
60	20.9 ± 6.1	23.3 ± 3.0	17.5 ± 9.0
70	9.1 ± 4.0	10.6 ± 1.5	0

 

表5. IMRT, new 3DCRT和old 3DCRT计划中膀胱壁接受各剂量水平的百分体积

剂量 (Gy)	IMRT (平均值 ± SD)	New 3D-CRT (平均值 ± SD)	Old 3D-CRT (平均值 ± SD)
25	54.3 ± 15.6	65.4 ± 18.9	50.2 ± 23.2
40	39.2 ± 11.6	51.4 ± 18.1	31.9 ± 15.5
60	24.8 ± 7.6	34.6 ± 15.4	17.5 ± 9.0
70	16.8 ± 5.0	22.8 ± 10.9	0

3. 三个计划典型轴面等剂量分布示例

 图3a, 3b和3c分别展示三个计划规范的同一轴面典型等剂量分布，在IMRT计划中，7000cGy等剂量线（95%处方剂量线）与PTV的形态基本近似，体现了最好的剂量适形性；在new 3DCRT计划中，7000cGy等剂量线呈梭形，但也很好的覆盖了PTV。

图3a. old 3DCRT典型轴面等剂量分布

图3b. new 3DCRT典型轴面等剂量分布

图3c. IMRT典型轴面等剂量分布

讨论

 这组剂量学研究证实京都大学最初始的三维适形计划规范不能达到一个合格的PTV剂量覆盖。最主要原因是当时设计计划规范时没有明确定义和创立PTV, 而是直接设定在现在看来相对较小的MLC边径。Old 3DCRT计划规范的设计刚好处于从二维到三维计划的转型时期，着重点放在控制和减少与前列腺紧密相邻的直肠壁的照射量。

 此研究发现新的三维适形计划规范也能达到实现IMRT计划规范中的计划指标，包括PTV的覆盖参数。动态弧三维适形技术目前在日本被广泛运用，随机架旋转，MLC自动改变位置从不同角度适形于靶区，通过反复的剂量学研究，发现36º至136º和226º至326º二个适形弧的安排能使局限性前列腺癌达到一个最佳的剂量分布，可用作为放疗计划中的一个群解，这样一来，三维计划的设计过程变得简易，而不象其它计划那样严重的依赖于计划者的经验和技能。此研究的数据还表明新的动态弧三维适形计划中PTV的剂量覆盖稍逊于IMRT计划中的分布。但IMRT的计划和实施时间比新动态弧三维适形计划的长，new 3DCRT和IMRT的计划时间，包括靶区和重要器官勾画、剂量优化和剂量计算分别约为1.5至2小时和2.5至3小时；放疗实施时间，包括摆位、机架旋转和实际出束时间分别约为5至7分钟和10至15分钟；IMRT的质量控制和质量保证有更苛刻的要求，更为费时和费劳动力，需一个物理师花费5个工作日， 因而可用于IMRT的资源相对有限。目前，京都大学医院的IMRT主要用于具有中高危险因素的前列腺癌患者，此类患者的前列腺和精囊腺都必须定为靶区而施予更高的剂量，相比之下，IMRT较3DCRT更有剂量学分布的优势。

 京都大学目前采用的PTV边径是在旧的三维适形计划规范的基础上，并根据文献报道经验而设定［6-10］。事实上，从CTV至PTV的边径范围几乎和美国纽约癌症纪念中心（MSKCC）的一致。尽管从MSKCC有报道目前PTV的边径范围并不能确保CTV始终在此范围内［11］，但MSKCC运用此PTV边径而实施高剂量放疗所取得的好疗效还是能反证其临床运用的可行性［8，12］。

 在调强放疗计划中，通常必须在靶区剂量不均整和避免邻近器官接受高剂量两者中作出取舍。此研究的结果表明，IMRT较new 3DCRT获得稍好的靶区剂量覆盖和稍低的直肠及膀胱剂量，但代价是靶区内剂量不均匀性增大。理论上讲，只要其他限制条件相同，IMRT较3DCRT更能达到好的均匀的靶区剂量覆盖，但在通常情况下，在IMRT计划规范中，侧重点都偏向于降低邻近危及器官的剂量，况且，110％处方剂量限量也是目前一个可接受的标准。另外，DVH作为目前评估计划剂量分布的方法也有不足之处，首先，它不能评估未勾画组织结构的剂量分布，因而某些靶区外的剂量热点可能不被发现；再者，DVH并不能定位已勾画靶区和器官剂量热点和冷点，假如靶区内不均整的剂量分布的高剂量区碰巧落在肿瘤组织区，将对肿瘤细胞的杀伤和控制有益，然而，如果落在前列腺段尿道内，将可能导致严重的泌尿道副反应。也许分子生物影像介导的调强放疗能精确的引导高剂量定位于肿瘤活性高聚区，从而很好的解决此类问题。

 此研究结果显示，只照射前列腺至74Gy水平，就保护直肠而言，动态弧三维适形并不比调强放疗差。但京都大学的试验性研究表明，如果同时把前列腺和精囊腺定义为CTV时，IMRT对直肠的保护比动态弧三维适形有更大的潜力和优势（数据未显示）。Zelefsky等［8］比较了共面6野三维适形和5野调强放疗的计划，靶区包括前列腺和精囊腺，处方剂量为81Gy，发现IMRT能大幅度降低直肠接受50至77Gy的体积。

 简而言之，当只照射前列腺，动态弧三维适形放疗能达到和调强放疗相比拟的靶区覆盖和直肠保护，因此，对于低危险因素的前列腺癌，动态弧三维适形可以作为调强放疗的替代方法。京都大学目前的动态弧三维适形和IMRT比早期的三维适形方法在靶区覆盖更充分，因而有可能获得更好的临床局控率。