PET-CT用于肿瘤精确放疗靶区勾画的困惑
随着三维适形和适形调强等精确放疗技术的发展和广泛临床运用，精准的靶区范围的确定和勾画越来越受到人们的关注。PET技术在放射治疗计划中的运用，在一定程度上改变了传统的以解剖图像来定义靶区范围的概念，为靶区的确定提供了更多有价值的活体生物信息，尤其是2000年PET-CT一体机的出现和发展，免除了多次扫描的不便利，减少了图像配准的误差，使得生物功能靶区和解剖结构靶区能有机的结合和直观展示，能更便捷地用于临床放疗计划中靶区的精确勾画, 引导放疗高剂量区的设置和有助于提升靶区剂量和降低正常组织照射剂量[1-3]。尽管如此，在实际靶区勾画时，还没有统一规范的标准，存在不少分歧和困惑。
①. 困惑一：谁来勾画PET显示的肿瘤靶区—放射肿瘤医师或核医学医师？ 对PET-CT靶区勾画观察者之间差异的研究得出的结果并不一致。 Caldwell等[4]报道，对于非小细胞肺癌靶区的勾画，PET-CT明显降低了3名放疗医师之间勾画靶区的差异(与CT相比较)，Ciernik等[1]和Syed等[5]对头颈部肿瘤的研究也得出了相似结论。然而，Riegel等[6]对16例头颈部肿瘤靶区的勾画研究却显示, 4名医师之间平均PET-CT靶体积有明显差异(P=0.0002)。分析差异的原因为: 当医师发现不同影像模式之间所显示的肿瘤区域不一致时，他们的理解和偏好是不一样的，有的采取勾画PET和CT两种影像模式的靶区重叠部分，而有的偏向于单一影像所展示的肿瘤范围，还有的则无所适从地折中方式，这些都是导致不同观察者之间误差的重要因素。而2名放疗医师和2名核医学医师之间的差异没有显著性，但前提条件是需有严格的靶区勾画规范作为指导。值得一提的是, 参与此研究的4名医师都有10余年的工作经历，对CT和PET诊断学有较深的知识功底。所以，对PET诊断学的知识积累是缩小放射肿瘤医师和核医学医师勾画靶区误差的核心因素。当CT模拟刚开始广泛运用于肿瘤放射治疗计划时，放射肿瘤医师并不习惯和擅长于勾画靶区轮廓和正常组织的结构范围, 而现在却并不感到有多大困难, 原因是三维适形放疗技术的开展迫使他们不得不去了解更多的解剖诊断学知识, 但他后对PET的阐述和解释相对较难，高显像剂摄取可能是由于肿瘤的高代谢所致，但也可能产生于伪影或正常生理过程，如脑组织，心脏，尿道和胃肠道系统，还经常可见于手术后的炎性反应和放疗的区域。况且，标准摄取值( standardized uptake value, SUV)随着患者的体质量，体表面积和被注射核素的活性而有些变化，目前正常值范围仍不太确定。鉴于以上诸多因素，在现阶段，建议由核医学医师来勾画靶区范围或协助放疗医师来共同勾画靶区，随着经验的积累，也许放疗医师将对PET肿瘤靶区的勾画会感到更有信心。 ②. 困惑二: 选择多大SUV阈值来界定正常组织和肿瘤组织才能最真实的反映肿瘤范围? SUV是判断病灶良恶性的最常用的半定量指标，是确定病变活性增加程度的单位，当把它运用到放疗计划靶区勾画时，要正确了解它的影响因素和局限性。影响SUV测量准确性的因素比较多，主要有：（1）血糖水平：高血糖会竞争性抑制18F-氟脱氧葡萄糖( 18F-fluorodeoxy-glucose, FDG)摄取，降低SUV。血糖高于200g/L时，应推迟对患者的检查，最好不在注射18F-FDG前使用胰岛素，否则，肌肉摄取18F- FDG增高导致本底增加，靶区/本底比值降低。（2）SUV是时间依赖性的，恶性病灶的SUV通常在注射后90min达到较高水平, 在一定时间范围内，时间越长，SUV越高。因此，18F- FDG注射后图像采集时间必须标准化。（3）感兴趣区的大小：由于PET图像分辨率的限制，部分容积效应将导致低估所示病灶的真实SUV。当肿块大小只有影像分辨度的1.5倍大小时，其所测量出的SUV只有实际SUV的60%，只有当肿瘤大小达到4倍PET分辨率时，其所显示的最大SUV和实际SUV的差异才会达到小于5%[7]。（4）体质量或体表面积: 所测SUV应根据总的18F-FDG注射剂量和患者体质量，对感兴趣区内病变组织中的18F-FDG摄取情况进行归一化处理，才能使得患者之间有可比性。（5）图像重建模式: 滤波反投影重建低估真实放射性计数的20%，其低估程度远大于叠代重建法（低估5%）；亚序列最大期待值法(ordered-subsets expectation maximization, OSEM)重建中叠代次数也显著影响SUV，从5～40次叠代，最大SUV逐步增加28%。还有, 诸如18F-FDG注射漏于皮下或残留于注射容器内、系统的空间分辨率、不正确的扫描探测器准直校正和剂量校准、肿瘤本身的异质性等都影响到所测SUV的准确性[8]。正因为SUV只是一个半定量指标，而且诸多影响因素也使其精确度大打折扣，当其用于界定良恶性组织时也存在一定差异，因此到目前为止还不能定义一个相对较统一的阈值范围。 Ciernik等[1]通过对体模中不同尺寸盛有不同活度的18F-FDG容器行PET的物理阶段研究选取病灶最大SUV的40%或50%作为阈值来勾画靶区范围能真实反映实际容器的大小, 可问题是活体中肿瘤组织嗜18F-FDG的分布不可能像体模那样分布均匀和规则，往往存在梯度和各种形态的变化，尽管如此，选择40%或50%的最大 SUV来勾画PET定义的靶区(PET defined gross tumor volume, PET-GTV)仍被临床广泛运用[2,9,10]。 还有一种做法是选择一个最大SUV的阈值为2.5来勾画PET-GTV，此阈值是临床常用来区分良恶性肿瘤的诊断值，也是大多数核医学医师阐述和定义非小细胞肺癌为阳性而感觉较放心的一个SUV。但对于其他一些肿瘤，如淋巴瘤和头颈部肿瘤，定义为阳性肿瘤的SUV阈值需要更进一步的研究, 到目前为止，仍是一个悬而未决的问题。 类似于此做法的还有所谓的视觉分辨法, 即通过核医学医师的经验判断来勾画肿瘤靶区，但此种勾画方法带来了较大的观察者差异[11]。更为复杂的方法，如根据肿瘤摄取活性/正常本底活性比的数值来勾画靶区范围，即通过局部对比度来勾画靶区, 很明显，此种做法受不同背景区域PET活性影响大，比如肺的SUV<1而肝的SUV>3，这种差异将导致明显不同的勾画靶区的阈值，在靶区的SUV较低的情况下尤为不适用，因此更应特别谨慎对待。目前，究竟以上哪种勾画方法能够最精确反映活体中肿瘤的真实范围，尤其是定义为实体肿瘤周边的亚临床病灶范围，还不十分清楚, 因此，有必要对PET影像和病理标本相对应关系进行研究。目前有报道M.D. Anderson 医院正在对解剖和功能影像及与之进行影像登记匹配的病理标本影像进行影像信息与病理特征的相关性研究[12], 相信此类研究更能有助于阐明何种PET勾画方法能更接近活体肿瘤的范围。总之，选择不同的阈值或方法定义PET生物靶区对生物靶体积有很大影响，随意抬高或降低阈值将最终导致肿瘤区欠剂量和正常组织超剂量的严重后果，将来长期临床随访结果将最终确立生物靶区划分原则的可行性。 ③. 困惑三: PET与CT所示肿瘤范围不一致时，如何确定靶区范围？ PET和CT所显示的肿瘤数目、部位和范围在多数情况下并不完全相吻合，通常存在以下三方面的情况：其一是PET能发现CT没有显示的肿瘤边界；其二是PET发现CT所示肿瘤之外的其他区域或远隔转移部位的异常高代谢区；其三是PET发现CT所示肿瘤范围之内的生物活性高聚区。针对第二种情况，将分开在困惑4中论述。 绝大部分研究PET或PET-CT对放疗计划影响的文献中都没有具体描述当局部区域PET和CT不相吻合时的具体勾画靶区的指导细则, 这也间接反映临床实际勾画靶区时的两难境地。在对非小细胞肺癌的研究中，当伴有肺不张、胸水或阻塞性肺炎时，CT很难判定肿瘤靶区的实际位置和大小，而主要依赖PET所显示的活性高聚区来勾画靶区, 且通常是缩小的靶体积，其结果是肺、食道、心脏和脊髓等重要器官的受照体积和剂量降低[2，3]。在现今阶段，尚无法用影像来确定活体中肿瘤病理靶区范围，所以有如下确定靶区范围的做法，即将结构靶区 对于检测局部未控、残留和复发，显示解剖组织密度结构变化的CT很难将它们与治疗后的结构改变进行分辨, 而18F-FDG-PET具有突出的优势，其敏感性和特异性相对较高[14], 因此可早期评价放射治疗疗效，有利于综合治疗方案的制定和调整，但用于放射治疗计划的制定及再程放疗靶区勾画的研究报道较少。就笔者个人体会，在此特殊情形下，不必再理会CT显示的异常区域而仅勾画PET活性区而施予再程放疗，因为此时靶区周边的正常组织的耐受剂量更低，而紧缩的靶区范围更符合达到再程放疗肿瘤抑制或致死剂量的目的。 另一个造成CT和PET靶区范围差异的因素是由于它们各自的影像精度和受生理周期性运动影响不同所致。CT影像精度一般小于1mm，而PET精度在5～7mm，如果PET浓聚区不是位于CT靶区之内，通常会导致PET浓聚区大于CT靶区，因此，PET只作为一种补充信息指导靶区描绘，在CT之外的PET阳性发现显得更有意义。另外，将CT窗位增加将导致CT靶区的扩大，反之将导致缩小，二者都将产生一个不精确的CT靶体积, 还没有明确的研究指明最佳窗位的设置，所以当勾画靶区时，需要统一注明窗位的设置，一般情况下，选择诊断水平的窗位勾画靶区是默认的一个标准。 由于CT扫描时间短（通常为数十秒），而PET扫描时间长（通常20～30min），受周期性呼吸和心跳，及长时间维持一个体位而产生的患者无意识体位变动等因素的影响，CT和PET的图像配准存在一定的误差，最大误差发生于胸部病变，在x轴（左右径）可达6.4mm，在y轴(前后径)上可达8mm，z轴上达4mm；而在头颈部及盆腔部病变，图像配准误差范围通常为1～3mm[1]. 所以从某种意义上讲，PET更能体现出平均靶体积的位置而用于放射治疗计划, 因为影像获取时间长，因而综合了生理周期运动和位置移动而产生的伪影。也许将来四维PET-CT的运用能减少这两种影像融合的误差[15]。 ④. 困惑四: 怎样确定PET阳性而CT阴性或PET阴性而CT阳性时的靶区范围？ 目前，只在一小部分恶性肿瘤中研究了PET对靶区勾画的影响，迄今为止，PET对头颈部恶性肿瘤放射治疗计划的影响还没有令人信服的、很祥尽的研究，更大的热情都放PET在对肺癌靶区勾画的影响。Gould等[16]通过多个搜索引擎, 对2003年以前英文和非英文发表的符合条件的对非小细胞肺癌纵隔淋巴结诊断敏感性和特异性的39篇荟萃分析，发现CT的中位敏感和特异性分别为61%和79%，而PET则分别为85%和90%；当CT显示有纵隔增大淋巴结时，PET的中位敏感和特异性分别为100%和78%，而当CT显示纵隔淋巴结不增大时，PET的敏感和特异性为82%和93%，从而得出结论：18F-FDG-PET比CT对非小细胞肺癌纵隔淋巴结分期更精确，当CT显示纵隔淋巴结增大时，PET的敏感性更高, 由此推论，即使CT显示纵隔淋巴结增大，但PET显示为阴性时，更应倾向于考虑无纵隔淋巴结转移，因为PET对纵隔淋巴结的阴性预测值相当高而更可信赖，由此也不必将CT显示纵隔肿大淋巴结列入靶区勾画范围，或仅给予相对较低的照射剂量是显得比较合理的。同时也发现，当CT显示纵隔淋巴结不肿大时，PET出现较高的假阳性率（约25%）, 即如果包括PET阳性淋巴结靶区，会出现相当一部分错误的扩大靶区照射。然而, Bradley等[17]也发现PET能发现约40%的CT阴性纵隔淋巴结为阳性表现。况且, De Ruysscher等[18]进行的仅对PET阳性纵隔淋巴结照射的前瞻性研究显示, 在计划靶区外的肿瘤复发概率降低。这些研究的结果使得有理由相信, 在现今阶段，把PET阳性纵隔淋巴结列入到照射靶区是比较合理的。 但是, 对于化疗以后CT显示残存病灶而PET阴性的处理，尚无足够的证据来认定靶区的处理原则。如淋巴瘤化疗后, 纵隔内仍残留一肿块但PET显示为阴性，它有可能是纤维化结节，也有可能是肿瘤细胞活性暂时性抑制而并未达到完全灭活。总之，目前的统计数据尚不完善，仍不能很确信PET阴性与长期生存之间的具体相关性。 总之，目前PET-CT用于精确放疗靶区的勾画还存在系列困惑, 有待更进一步地提高PET的敏感性和特异性及其影像精度，减少PET与CT图像融合误差。根据目前的PET-CT影像勾画靶区而实施精确放疗是否更进一步提高了治疗增益比，尚需要更多的临床结果来印证。
